北京时间6月27日，北京华大生命科学研究院联合北京生命科学研究所在Science上发表再生相关研究成果。研究人员基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq和高通量测序平台DNBSEQ-T10，首次发现Aldh1a2基因的表达不足导致的视黄酸合成不足是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现再生！这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供了新的见解，并为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。
该研究发表前，华大集团CEO、生物学博士尹烨对文章通讯作者北京生命科学研究所（NIBS）的王伟研究员进行了采访。为啥兔子耳朵能再生？老鼠却不行？这项研究有哪些意义？一起来解锁吧。
01、为什么开展哺乳动物器官再生能力调控研究
尹烨：今天跟北京生命科学研究所（NIBS）的王伟研究员会有一个非常有意思的采访，几个小时后有一篇《Science》（《科学》）将在线发表。它是关于再生医学的，我们在一起，趁这个机会提前把它录下来，也让大家看一看今天中国对这个领域的理解、进步，包括技术、工具、科学问题本身到了什么样的层次，也更多地激发孩子们的兴趣。
尤其是这两天高考结束了，大家都在讨论志愿填报。我也想鼓励喜欢生命科学的孩子们真的能走上这条路。
我先问一下王伟老师一个问题，您一直喜欢生命科学吗？
王伟：是的，小时候可能印象不那么深刻，但大学之后，这个印象会更深刻一些。我本科是在西北农林科技大学，学的是生物技术，后面去美国南部的阿拉巴马大学，学的也是生物学（Biology）。
尹烨：那我们是同行，我在哥本哈根大学念的，也是生物学（Biology）。这是一个很大的范畴。是什么样的机会让您在2021年回来了？
王伟：我在博士期间其实做的是果蝇，也是比较基础的研究，做的是进化，博士后稍微换了一个研究方向，开始做这个regeneration（再生）。大概做了5年多，结束后就决定回国。
那个时候感觉国内的机会多一点，给予的支持也会更强一点。
尹烨：这样的话，我们是不是可以回答一个问题了。很多人说生化环材是“四大天坑”，您觉得生物技术、生命科学是“天坑”吗？
王伟：我觉得在这个专业里面，可能要有那么一点点运气。也不能纯粹地说它是个坑。
尹烨：如果今天说是坑，那我们开始学的时候不成深渊了吗？这一晃都十几二十多年前了。
现在可以大概剧透了，刚才讲到了再生，王老师能说一说即将在线发布的是个什么样的文章？又有着什么样的故事？
王伟：主要是关于哺乳动物器官再生能力调控的研究。
我们为什么要做这个事情呢？主要是因为哺乳动物本身，也包括我们人，再生能力非常的弱。就是只有很少的一部分器官，或者是我们人在非常小的时候，身上部分组织有一定的修复能力，成年之后，很多这种再生的修复能力就已经丢失了。
但很多低等动物，或者说一部分动物，会保持着非常强的再生能力。它的器官损伤，或者是肢体损伤后，可以完全通过再生的方式修复回来，不用产生疤痕。
所以这导致我们想知道，高等哺乳动物（包括人）的再生能力为什么会丢失？因为看起来再生能力应该是对物种在自然界生存是非常有利的能力。
02、兔子的耳朵能再生，为什么小鼠的不能？
尹烨：就像我们的车坏了，可以换个件，平时可以换个机油、清个塞滤、换个胎，甚至换个发动机都行。但随着物种越来越高级，我们再生能力普遍来讲是变弱了。
比如说植物细胞其实几乎都有全能性。从动物来讲，低等生物有一些真的就不死，有一些水母就像天山童姥一样地来回换；螃蟹掉一个钳子，蜥蜴断个尾巴，海参扔掉内脏，可以再长；蝾螈大脑切了也能恢复。
但你看人类的胳膊上划个口，它长上以后，真皮层恢复不了那么好，会留有疤。
我刚才听了一下，您这次的研究还是很有意思的，兔子耳朵再生，那老鼠耳朵不能再生？
王伟：小鼠和大鼠都不能再生。当然很多啮齿类动物，都没有这种再生能力。
尹烨：关键是一部分有？
王伟：对，一部分有。
尹烨：我看您有个图，几乎把整个哺乳动物的演化树都拉出来了，还专门标明了，这个绿的就是能再生的，黑的就是不能再生。您给说说哪几种它是能再生的?
王伟：目前已经知道的兔子耳朵的再生能力是比较强的。然后我们测试了一些其他的动物，像羊耳朵也是可以再生的，非洲刺鼠（African Spiny Mouse）也是有很强的再生能力，猫的耳朵也有一定的再生能力，还有一部分蝙蝠的耳朵，特别是有回声定位功能的，也是可以再生的。
尹烨：所以也能够间接地来证明，结构和功能彼此是互相适应的，这个物种如果在自然界中生存，是高度依赖于耳朵的，它就应该能再生。
啮齿类的一部分动物，它可能不太需要听力，或者听力没有兔子那么需要，它也许就不能再生。因为生命有时候讲经济性，当然我现在说的是个假说了。
王伟：我们可能更多地认为是，如果耳朵除了听力之外，它还进化出了其他新的功能。就以兔子耳朵为例，它除了收集声音之外，还可以散热。蝙蝠也是一样的，它还有回声定位这么一个额外的感知功能。
尹烨：我想，第一个是必要性，第二是额外性，共同促进了这种演化过来的再生能力保留。其实也是筛出来的，理论上讲，应该是有的兔子能再生，有的兔子不能再生，后来发现不能再生的基本上都被狼吃了，我们简单理解就是这个故事。
我看你是在兔子耳朵上打了个洞，这个洞打多大它能再生？
王伟：打2毫米、4毫米、8毫米，还能长回去。
尹烨：你想人类有的时候耳朵上就打一个小的耳洞，一旦过了那个期就长不回去了。
王伟：小鼠打一毫米它都长不回来。
03、高分辨率时空组学技术为研究提供有力工具
尹烨：那你跟华大是怎么结缘的呢？
王伟：我刚回国启动这个项目的时候，也希望有一些新的技术能够帮助我们更好地去了解再生和修复之间分子上的差异。
尹烨：这个问题其实你想很久了？
王伟：对，想了很久。
尹烨：所以还是得先有一个问题驱动，其实是个兴趣导向了，就想琢磨为什么是这样。大家说，研究这玩意有意义吗？其实大有意义。关键是谁一直盯着，其实您的科学问题一直在，你在等一个技术。
王伟：是的。现在技术也很多，但是主要问题是，你怎么样利用这个不同的技术结合起来，把所观察到的这个生物学的现象背后的分子差异给找出来，这个其实是很关键，而且是比较难的一个地方。需要有精度，还有分辨率更高的技术。
时空组学技术Stereo-seq凭借“纳米级分辨率”、“厘米级全景视场”优势，为该研究提供有力工具
尹烨：我看了您的整个文章，实际上您作为通讯作者是要对所有内容承担责任的。这个过程中，我想你虽然是做生物学的，而从传统的意义上讲，生态学很宏观，生物学也没那么微观。
生物学很多时候是看行为，是做一些可能功能性的实验，不会特别在分子上进行研究，但是你先用了单细胞，又用了时空组，实际上就是把这个领域能用到的我们目前已知的可能最高分辨率技术都用上了。所以你为什么会对技术如此敏感？
王伟：倒不是说对技术如此敏感，主要是，如果只通过常规的RNA-seq（转录组测序技术）测序，能找到的东西太多，没办法继续缩小范围。
缩小了之后才能用遗传学技术以及后面的基因敲除，各种manipulation（操控）的技术去研究基因的功能。因为我们更关心的还是要找到一个靶标，要证明这个靶标在特定的生物学过程中有特定的功能。
尹烨：这是很严谨的做法。就是说，你不能只发现这个基因跟它相关，还要证明是因果，正反馈或负反馈，比如说敲除它，或者是加上它，让它可以产生原来没有的功能，或者是消失了原有的功能，我们要做到这一点。
所以刚才王老师讲了一个非常关键的点。我这么举例子，你比如说我在一个小区的停车场门口去数车，可能那辆出事的车你看到了，但你不知道是它。我必须在原位见到那个车才是可以的。
所以原来做RNA测序，您已经知道了所有可能的你看见的东西，但是不知道谁是在里面起关键的那个“开关基因”，而用时空组学技术，因为它是有空间靶向性，不光是知道它在里面，还知道它在哪。
王伟：而且更进一步，因为通过这种位置，还有这个基因本身综合在一起，你能把这个数量减少得很少，减少到你可以去做的这个程度，这个是关键。
尹烨：听明白了。所以就是说，如果没有这个技术，以前比如说找到300个基因，你恨不得抵上30个博士，可能做个五六年才能做完，现在把范围缩小了，这个工作量就变得相对可控了。
然后你说那个运气也是这样子，恰好正负反馈就都够了。
王伟：因为比如说你挑50个基因去研究它的function（功能），那万一挑得不好，很有可能这50个里面没有你想要的。
尹烨：而且先挑谁，后挑谁，也有区别，可能运气好，一把就抓了把大王，运气不好，第49个才抓到。
王伟：对，完全有这种可能。
尹烨：这确实是一个很有意思的事，我想这篇文章大家都非常感兴趣，而且这故事又很好讲，也很完美符合组学到还原论，然后进行验证，这么一个过程。
王伟：我们也是一开始就想着要把这个东西做到最深入，把这个问题真正能解决。因为在领域里面，还是第一次鉴定到，决定器官再生能力的这个分子开关，这个之前还是没有的。
这个为后期理解刚才说的科学问题，就是再生能力为什么在物种产生演化过程中它会丢失，或者是有些会获得，你必须得知道这个，还有进化的靶标。没有这个你是没法去了解它背后的这种驱动力。
尹烨：你最后还做了一步研究，我觉得特别有意思，这玩意儿就是跟视黄醇相关的。
实际上最后基因不管怎么变，还是要变成一个实实在在的一个代谢物。这段您给大家再说一说吧。
王伟：我们找到的这个关键基因，其实它是合成这个视黄醇里面的一个核心的关键酶。就是只有有这个酶，你才能产生真正有效的生物活性分子。因为它的前体是维生素A。直接吃维生素A或者是给小鼠提供这个，其实没有什么效果。因为不可能恰好转化成你要的东西。
动物体内是有非常强的一套系统去调控这个活性分子在体内各个细胞里面的量，你这个量不够的时候产生一个结果，你这个量足够的时候会产生另外一个结果。
04、这项研究对再生医学有哪些意义？
尹烨：明白，生物还是很聪明的，必须达到那个阈值才产生，不是有一点立马就会产生。这个过程是一个balance（平衡）。
您觉得它对未来的再生医学，最有可能是哪一个领域能应用上？
王伟：如果说应用的话，可能更方便我们去找其他重要器官再生能力的分子开关。它应该是存在的，但什么时候能找得到，这个就不知道了。
尹烨：理论上讲还是回答那个问题，无论后面的工具多强，关键还得看要解决什么问题。
其实华大能做这些工具，邓子卿也是共同通讯作者，我们北京研究院的院长，跟您合作的时候也给您介绍得挺好的，但是要解决什么问题才是关键。不是我有这个工具，那计算机多了去了，关键是数据在哪，问题在哪。
所以按您这个说法，比如说各种各样的动物假定都是比较近缘的，有些有这个功能，有些没有这个功能，我们都可以用类似的方法去找。你只是选择这个耳朵，下次我可以选鼻子、肝脏、皮肤，大家都做这样对比的实验，那我觉得这个可能对整体的演化研究都是有帮助的。
王伟：因为我感觉要建一个研究的范式，方便我们去寻找其他更多的我们所关心的这个科学问题。如果你一上来就去研究特别复杂的过程，不一定能找得到，甚至都不一定知道这个分子开关是不是存在的，但是现在我们知道了，至少它在特定器官里面应该是存在的。
尹烨：因为啮齿类和兔形目是两个独立的目，有很大区别，所以在一开始分化的时候，是扩展得非常广的，就证明这次的选择是很有意义的，不然它不会保留下来。它应该是个多样性，但是它就是强选择了，有的就是有，没有的就是没有。啮齿目和兔形目分化时间大概有多久？
王伟：估计有八九千万年。
尹烨：还是挺早的，这就是一个很有意思的事情。所以有的时候你说，基因那么小能干嘛？刚才王老师说了，兔子长那么大的耳朵还管散热呢。
今天对您这个项目感兴趣，也是因为李春义老师前不久刚刚发了篇《PNAS》（《美国科学院院刊》），是研究鹿茸的，因为鹿角周期性的再生。
他给我讲了一个事情，我也觉得很有意思。雄鹿的鹿角每一年长茸、骨化、脱落，第二年周而复始。原来我们认为是雄激素驱动的，后来他认为不是，是雄激素调动了巨噬细胞，通过免疫再启发的干细胞。他让母鹿也长出茸了。
实际上他把这个分子机制研究得非常透彻。所以您这里面有免疫的参与吗？
王伟：我相信肯定有，只不过我们没有去关注这个。因为我觉得在这个过程中，他很有可能不是一个主导因素，而是个附带的。你肯定看到，再生和不能再生里面，免疫方面的差异是很明显的。
尹烨：但是鹿稍微不一样，它非常有意思的是，鹿角最快的时候一天能长1～2厘米，就是鹿再生骨膜往上跟成瘤细胞（癌症）一样，长得非常快，然后在这骨膜细胞以下，必须维持正常细胞周期，所以它有非常强的免疫屏障，确保往上长得就像肿瘤一样快速地分生，而下面就不能长。
所以我觉得就是生物，就你刚才说的这是一个范围内，它像一个buffer（缓冲体系）一样，双向调节这个功能是非常强的。所以鹿、兔子这些我们看到素食的动物都演化出了如此强大的再生能力。
05、下来打算聚焦哪些研究方向？
尹烨：您下一个打算研究的方向是什么呢？有没有什么能透露的给大家聊一聊？
王伟：我们实验室目前很重要的一个研究方向是在做spinal cord（脊髓）再生，其实也想解释一部分动物的脊髓为什么没有修复能力。
我们采用低等的鱼类，还有高等的小鼠，综合性的去看，前期是专注于鱼里面的。
尹烨：因为很多鱼是能再生的，而且是很夸张的再生，甚至性别都能变。所以您每年还招博士吗？
王伟：对，还招博士。
尹烨：大家也可以考虑啊。喜欢zoology（动物学）或者biology（生物学）的，可以去关注一下王老师。
所以每一个科学问题，首先是得有兴趣，然后是盯在那儿，久久为功。有些是技术到了，有些是idea（想法），以及有的时候运气到了。谁家一过年都吃一顿饺子，但只有更多的人，如果都能从事到这个领域，假定运气概率相等的话，叠起来，我们还应该有更多的机会。
所以您怎么看今天中国生物技术？我们这两年在生物技术、生命科学上的进展怎么样？
王伟：我觉得这几年中国的进展很明显，这是眼睛能看得见的变快了。这离不开国家大力地投入，然后有更多的对这个领域有兴趣的人回来之后，去做一些很重要的工作，两方面都是分不开的。
尹烨：中国现在很多的双抗药物，也开始反向地license-out（技术输出），而这样的机理研究，这种基础的生物学研究，就像王老师做的这个项目，也让西方发达国家的科学家很感兴趣。
因为这些东西本身回答的一个过程，今天看起来简单地说可能是一篇paper（论文），但是它后面的技术、产业，包括回答整个生物的一个大演化范式，我想都是一个奠基性的贡献。
感谢和祝贺您和您的团队！这是您第一篇《Science》吗？
王伟：谢谢！这是我实验室的第一篇文章。
尹烨：您回国以后的第一篇文章就是《Science》。也就是说“四年磨一剑”，但是出道即巅峰。我们希望这个引用次数早一点突破100，先来个100，祝贺。
王伟：好，谢谢。
尹烨：也鼓励我们所有的有志于学习生命科学的孩子们，跟我们当同行。如果想去念博士的可以查一查王老师，谢谢大家！
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