人类早期胚胎发育研究长期受困于伦理、样本与技术瓶颈，尤其是器官发生阶段的活体样本，更是极度稀缺。单细胞转录组技术虽能解析细胞类型，然而组织解离却抹去了细胞在胚胎中的原始空间坐标。而空间位置，恰恰是决定细胞命运与组织形态的核心密码。
2026年5月7日，Nature Cell Biology在线发表了西湖大学、华大生命科学研究院与中科院动物所的合作成果。研究团队利用华大智造时空组学技术Stereo-seq（测序平台： T系列），结合三维重建，构建了全球首个食蟹猴CS9和CS10胚胎的三维空间转录组图谱，系统解析了心脏、神经管、肠道、体节等器官雏形的空间分子程序。该成果首次在三维空间重建了灵长类早期胚胎的细胞谱系组织方式，为理解人类早期发育和先天性疾病起源提供了关键参考。
Stereo-seq助力解锁早期胚胎高精度三维细胞图谱
早期器官发生是哺乳动物胚胎发育的关键转折点，三个胚层的细胞在空间中有序排列，逐步形成神经管、心管、肠管、体节等器官雏形。但此前研究多局限于单细胞转录组层面，缺乏空间维度信息。本研究引入华大智造时空组学技术Stereo-seq，凭借亚细胞分辨率，在保留细胞原位信息的同时捕获全转录组数据。研究人员对CS9和CS10食蟹猴胚胎进行连续切片分析，并通过Spateo三维重建将切片整合为完整胚胎结构。
这一“空间转录组+三维重建”的技术组合，实现了在三维空间中以单细胞精度同步解析基因表达、转录因子活性及信号通路分布，真正完成了对早期灵长类胚胎的“三维细胞级”时空解析。
图1. CS9和CS10食蟹猴胚胎的空间转录组表征与三维重建
通过整合经典标记基因、差异表达基因、空间定位信息以及已有哺乳动物胚胎数据，研究团队在CS9和CS10胚胎中鉴定出22个主要细胞谱系，覆盖神经外胚层、中胚层、内胚层以及胚外组织等多个发育分支。这一结果意味着，研究团队不仅获得了早期灵长类胚胎的细胞组成图谱，更在三维空间中重建了这些细胞谱系如何组织成早期器官结构的“分子地图”。
研究团队通过空间基因模块分析，在CS9和CS10胚胎中分别识别出15个和11个空间基因模块，这些模块分别富集于卵黄囊、心脏、脊索、脊索、神经管、体节、后肠和尿囊等不同区域。进一步分析显示，HOX基因家族沿胚胎前后轴呈现高度有序的空间表达模式，同时FGF、WNT、BMP、NODAL和Hedgehog等关键发育信号通路在胚胎不同区域特异性分布，为理解灵长类胚胎如何通过空间化的转录因子网络和信号通路建立早期身体蓝图提供了系统性参考。
图2. 胚胎前后轴的分子调控程序与信号模式
依托三维空间转录组图谱，研究团队聚焦多个早期器官系统的发生过程：心脏方面解析出心咽中胚层、心肌、心内膜等细胞群，重建了从心脏祖细胞向心肌和心内膜分化的连续轨迹；肠管方面发现内胚层沿前后轴形成前肠、中肠、后肠区域化结构，并检测到后肠-尿囊区域富集迁移中的原始生殖细胞；神经管方面则解析出前脑、中脑、后脑及三个背腹空间组织清晰的脊髓亚群，CS9至CS10阶段脊髓细胞群发生明显重塑；体节方面揭示了神经中胚层祖细胞向神经和体节谱系分化的分支轨迹，以及体节细胞沿背腹方向逐步分化为不同亚群的空间模式。
图3. 心管发育的空间转录组分析
4. 跨物种比较揭示人、猴、鼠发育的保守性与差异性
非人灵长类动物在进化、发育时序和胚胎结构上更接近人类，是研究人类早期发育的重要模型。本研究将食蟹猴空间转录组数据与人类和小鼠胚胎进行比较，发现在早期器官发生中，既有高度保守的发育程序，也存在物种偏向的转录特征。这表明仅靠小鼠模型难以完全解释人类和灵长类的特有发育过程。该图谱为人类早期发育研究、先天异常机制解析以及干细胞胚胎模型评估提供了更接近人类的参考框架。
图4. 早期器官发生阶段胚胎组织的跨物种比较
早期胚胎并非无序生长的细胞，而是一个高度组织化、空间信息精确编码的生命系统——三维空间转录组技术正以前所未有的分辨率读取这一生命蓝图。
这项发表于Nature Cell Biology的研究，依托华大智造时空组学技术Stereo-seq，构建了全球首个灵长类早期器官发生三维空间转录组图谱，系统解析了心脏、神经管、肠道、体节等器官雏形形成的空间分子程序。
该图谱不仅为理解早期器官发生的空间机制提供了基础资源，也为评估和优化人类胚胎模型、类器官及体节发生模型提供了重要参照。未来，该研究成果将有助于解析先天性心脏病、神经管缺陷等疾病的胚胎起源，并为再生医学中精准诱导细胞命运和构建复杂组织构建提供知识框架。
