红斑狼疮（LE）是一种慢性、高异质性的自身免疫性疾病。在其疾病谱中，盘状红斑狼疮（DLE）主要以局限性的慢性皮肤损伤为特征，而系统性红斑狼疮（SLE）则常伴有多个器官和系统的受累。皮肤损害是这两类狼疮共同的核心临床表现。
长期以来，我们对狼疮皮损的理解主要基于bulk或单细胞测序技术，但这些方法缺乏对皮损微环境空间结构、细胞互作与分子机制的精细解析。一个关键问题是：角质形成细胞在狼疮皮损中不仅是结构细胞，它是否通过分泌炎症因子参与免疫调控？三级淋巴结构（TLS）作为慢性炎症中异位形成的免疫组织，在狼疮皮损中扮演什么角色？这些问题一直悬而未决。
2026年5月，由中国医学科学院皮肤病医院联合深圳华大生命科学研究院、中南大学湘雅二医院，在期刊Nature Communications在线发表了研究成果。该研究利用华大智造DNBSEQ-T系列测序仪与Stereo-seq空间转录组技术，首次在单细胞分辨率下系统解析了DLE与SLE患者皮损的空间分子图谱、免疫微环境及细胞互作机制，为阐明狼疮皮损异质性、寻找潜在治疗靶点提供了全新的时空视角。
研究对象：盘状红斑狼疮（DLE）和系统性红斑狼疮（SLE）患者的皮损组织；
核心技术：研究的核心是利用华大智造时空组学技术Stereo-seq，并整合了前期已发表的单细胞转录组（scRNA-seq）数据，综合运用多重免疫组化（mIHC）、体外细胞实验、SLE小鼠模型验证等多种手段进行功能验证；
样本设计：对4例健康对照、5例盘状红斑狼疮（DLE）患者和6例系统性红斑狼疮（SLE）患者的皮损组织进行Stereo-seq空间转录组学分析，并整合已发表的单细胞RNA测序数据。
研究团队通过scRNA-seq技术共捕获到139,653个高质量细胞，精确注释出13类主要细胞亚群：角质形成细胞、黑素细胞、施万细胞、汗腺细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、T细胞、NK细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞/树突状细胞、肥大细胞。空间可视化显示这些细胞呈清晰的解剖分布，与组织学特征高度吻合。
与健康皮肤相比，DLE和SLE皮损均表现出显著表皮增厚、细胞密度升高，其中SLE表皮增生更为严重。在通路分析中，皮损表皮显著富集DNA修复、氧化磷酸化、P53、PI3K/Akt通路，而干扰素（IFN）相关通路在皮损表皮和真皮均被强烈激活。
图1. 盘状红斑狼疮与系统性红斑狼疮患者皮损的空间转录组图谱
2. 应激角质形成细胞：SLE急性炎症的关键驱动者
研究团队鉴定出一群在狼疮皮损中显著扩增的应激角质形成细胞（Stress KC），该细胞亚群主要定位于表皮-真皮交界处。体内外试验证实，Stress KC可能通过IFN-γ-JAK-STAT信号通路驱动CXCL9/10/11-CXCR3轴，进而募集Th1细胞、Trm细胞、Tfh细胞、浆细胞及NK细胞浸润皮损。
值得注意的是，这种通过CXCL10-CXCR3轴的招募效应在SLE中显著强于DLE；表皮Stress KC密度与SLE的CLASI活动评分呈正相关，提示Stress KC在介导SLE急性活动性皮损中发挥更活跃的作用。这一发现揭示了SLE急性炎症中Stress KC介导的关键机制。
图2. 应激角质形成细胞通过IFN‑γ‑JAK‑STAT轴介导 CXCL9/10/11 表达并调控免疫细胞浸润
3. 三级淋巴结构：慢性狼疮皮损中的“致病指挥所”
研究团队利用细胞邻域聚类算法在慢性DLE与SLE患者皮损中鉴定出三级淋巴结构（TLS），其单位面积TLS数量与皮损持续时间呈显著正相关。TLS呈现典型的B细胞核心、T细胞环绕、浆细胞外周分布的排布特征，且TLS区域中淋巴细胞活化、B细胞活化、抗原受体介导的信号通路等功能相关基因高度富集。
研究确定了年龄相关B细胞（B_ABC）、生发中心前体B细胞（B_pre-GC）、初始B细胞（Bn）、记忆T细胞（Tm）、调节性T细胞（Treg）、外周辅助性/滤泡辅助性T细胞（Tph/Tfh）及VEC_CCL14+血管内皮细胞为狼疮TLS结构的特征性细胞亚群。
图3. 狼疮皮损三级淋巴结构的细胞组成与分子特征
研究进一步揭示，VEC_CCL14+血管内皮细胞通过SELE-CD44等黏附分子对淋巴细胞亚群进行精准招募，协同促进了TLS的异位形成与功能维持。而FB_IFN成纤维细胞则主要分布于真皮浅层，通过CXCL12-CXCR4、CCL19-CCR7介导弥散性免疫浸润，与VEC_CCL14+的局灶聚集分布形成互补。
图4. 狼疮皮损三级淋巴结构中基质细胞的空间特征
该研究首次成功绘制了SLE与DLE患者皮损组织的空间转录组学图谱，深刻揭示了红斑狼疮皮损在不同解剖深度的独特分子特征。研究团队首次提出，红斑狼疮皮损多样的临床表型受不同的主导性致病机制调控：
这一成果为红斑狼疮的临床分型诊疗带来了来自时空维度的新启示，其中鉴定的Stress KC及VEC_CCL14+亚群有望成为精准干预狼疮谱系疾病的潜在治疗靶点。随着空间转录组技术的不断发展，我们有望在不久的将来看到基于这些发现的靶向治疗策略，为红斑狼疮患者带来更多治疗选择和希望。
