原肠运动堪称人类胚胎发育研究中最为隐秘的关键环节。在此期间，胚胎由双胚层重构为三胚层，体轴逐步确立，多谱系分化启动并初现器官雏形。学界长期以来认为，血液系统完全起源于原肠运动衍生的中胚层，其中最早生成的血细胞亦来自该阶段形成的胚外中胚层。然而，受限于该时期胚胎样本的极度匮乏，人类围原肠胚阶段的发育时序、细胞起源及调控机制仍存在大量空白。作为胚胎发育进程中最早定型的细胞谱系，血液系统的发生时空规律至今悬而未决。
2026年6月24日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）兰雨研究员、北京理工大学肖振宇教授与解放军总医院第五医学中心刘兵研究员合作，在Nature杂志发表了一项研究。该研究以一枚极为珍贵的卡内基6期（CS6，受精后约13–14天）人类早期胚胎样本为对象，系统解析了原肠运动启动前夕胚胎内部细胞的身份、空间位置、发育来源与潜在命运之间的内在关联。
研究团队利用华大智造时空组学技术Stereo-seq（基于DNBSEQ-T7测序平台），结合胚胎三维空间重建，将细胞的分子状态精确映射回其原始的胚胎空间微环境中，从而在原肠运动启动之前的这一关键发育窗口，回答了早期发育中最根本的问题：细胞此刻的身份是什么？位于何处？来自何方？又将去向何处？
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研究团队利用华大智造时空组学Stereo-seq技术获取49张切片，共约22万个近单细胞分辨率的空间转录组数据，建立了涵盖上胚层、下胚层、羊膜、卵黄囊、胎盘滋养层等5大谱系、19个细胞亚群的首个原肠运动前胚胎三维空间发育图谱。该图谱为在原肠运动尚未启动时系统解析细胞身份、空间位置与命运走向提供了关键依据。
图1. CS6胚胎的空间转录组学与上胚层谱系分化
基于Stereo-seq高分辨率空间转录组技术，研究团队鉴定了4个上胚层亚群（Epi1–4）。Epi1高表达脊椎动物组织中心核心基因（GSC、CHRD等），转录组与后续CS7/8的原结和脊索高度相似，为组织中心前体。Epi2和Epi3富集干性维持通路，Epi4表达原肠运动基因TBXT。拟时序分析揭示以Epi3为起点的三条分化路径，证明原肠运动启动前，上胚层已完成关键命运预分化。
3.改写教科书：人类原始造血的早期启动与下胚层起源
本研究在尚未启动原肠运动的CS6胚胎卵黄囊中，直接检测到完整的三大原始造血谱系（原始红细胞、原始巨核细胞、髓系前体）。该发现证明人类原始造血的启动时间显著早于既往认知，且独立于原肠运动进程。
更关键的是，结合基因表达特征、跨时间点数据整合和轨迹分析，研究揭示人类最早的造血细胞并非源自上胚层，而是由下胚层衍生的胚外中胚层所产生，终结了该领域长期存在的争议。同时，CS6胚胎中尚未检测到内皮细胞，提示首个造血细胞的发生早于内皮细胞发育，为造血与内皮发育的时序关系提供了全新证据。
图2. CS6卵黄囊中造血谱系的不同胚外中胚层起源
4.空间分区调控：卵黄囊近端后侧与远端前侧定向分化不同造血谱系
研究利用华大智造空间转录组Stereo-seq技术的优势，在卵黄囊识别出近端后侧YS.EXMC1（高表达MPO等髓系基因，分化为髓系前体）和远端前侧YS.EXMC2（高表达HBE1等红系/巨核基因，发育为红系和巨核系）。细胞互作分析揭示，近端后侧下胚层通过Hedgehog信号调控髓系分化，远端前侧卵黄囊内胚层通过维甲酸、EPO和PARs信号，分别促进红细胞与巨核细胞成熟，完美解释了不同造血谱系的空间特异性发生的微环境基础。
5.溯源巨噬细胞起源：发现独立的小胶质细胞分化路径
研究首次系统厘清了人卵黄囊巨噬细胞的双重起源和发育路径。研究发现，CS6胚胎中出现的原始髓系前体（pMP）是一种独立于后期YSMP的全新造血祖细胞，倾向于直接分化为原始巨噬细胞，并提前表达小胶质细胞标志基因，是人胚最早的巨噬细胞前体。这一发现证实，人早期存在两波不依赖造血干细胞的卵黄囊巨噬细胞发生，其中pMP介导的路径是小胶质细胞的核心起源，揭示了小胶质细胞存在固有编程机制，拓展了传统“微环境诱导为主”的认知。
图3. 人类pMP的原始巨噬细胞特化
研究总结
研究利用华大智造高分辨率时空组学技术Stereo-seq，首次绘制了人类原肠运动启动前胚胎的转录组图谱，系统解析了上胚层的细胞异质性与三重分化轨迹；发现造血过程起始于原肠运动之前，且造血细胞起源于下胚层而非上胚层；同时，在卵黄囊中鉴定出细胞组成不同、谱系分工明确且空间隔离的两类造血功能区域
这些发现具有重要理论价值，不仅刷新了我们对人类原始造血发生时空特征的认知，也促使我们重新审视物种演化过程中关键组织器官形成的保守性与多样性，为血细胞的体外从头再生以及人类早期发育异常研究提供了新思路和关键参考。
