皮肤衰老，究竟只是“基因表达变了”，还是连组织内部的空间秩序也在悄然改变？
当我们观察一块衰老的皮肤，看到的不只是表皮变薄、组织结构改变，更可能是不同细胞、不同组织区域之间的分子“身份”正在发生变化。
但传统转录组往往告诉我们“哪些基因发生了变化”，却难以回答一个关键问题——这些变化究竟发生在皮肤的哪里？又可能与哪些关键衰老机制相关？
近日，中国科学院上海营养与健康研究所联合上海交通大学附属第九人民医院、欧莱雅研发与创新中心等机构，在 Journal of Investigative Dermatology（JID） 发表研究成果。研究团队利用 Stereo-seq 对不同年龄女性眼睑皮肤进行空间转录组分析，首次绘制人类眼睑皮肤衰老的空间转录组图谱，解析不同皮肤结构中的空间分子特征。
研究发现，随着年龄增长，部分与毛囊和皮脂腺相关的基因程序出现空间限制减弱，同时揭示了脂肪酸代谢、细胞通讯及炎症等与皮肤衰老相关的分子变化。进一步结合功能实验，研究为理解皮肤衰老的分子机制提供了新的证据，并为抗衰干预靶点的探索提供了新的方向。
1. 研究对象：人类眼睑皮肤（来自4名女性捐赠者）；
2. 核心技术：华大智造时空组学技术（Stereo-seq）、多重荧光原位杂交（multiplexed FISH）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）整合分析；
3. 样本设计：包括2例年轻（18岁、24岁）和2例老年（51岁、71岁）女性眼睑皮肤样本。
为何选择Stereo-seq？
眼睑皮肤作为研究自然衰老与光老化的理想模型，其衰老过程涉及细胞组织的复杂微米尺度变化。传统研究方法在此面临局限：bulk转录组会平均化不同细胞的信号，掩盖细胞异质性；单细胞测序（scRNA-seq）虽能解析单个细胞特征，但丢失了空间位置信息。
本研究采用的核心技术Stereo-seq，基于DNA纳米球（DNB）阵列与空间条形码（CID）技术，实现了500纳米（亚微米级） 的超高分辨率，同时具备大视场和高灵敏度的特点。这一技术突破使得研究人员能够在单细胞甚至亚细胞水平上，精准定位基因表达在皮肤不同微结构（如表皮、真皮、皮脂腺）中的空间分布，从而实现了从“分子表达”到“空间分子调控”的跨越。
人类皮肤衰老的高分辨率空间转录组图谱
研究团队对4例女性眼睑皮肤样本（年轻组与年老组）进行Stereo-seq测序，通过无监督空间聚类，成功鉴定了8个与皮肤解剖结构高度对应的空间组织簇。结合Tangram软件整合scRNA-seq数据，研究进一步在空间层面精确定位了衰老相关的细胞群变化。
利用时空组学（Stereo-seq）数据对单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）鉴定的细胞群进行空间定位
通过对比分析，研究揭示了皮肤衰老的三大核心分子特征：
与年龄相关的组织组成及基因表达变化
更为关键的是，研究通过体外功能实验和3D全层皮肤模型（T-Skin™） 验证了因果机制。抑制角质形成细胞中的FASN/FDPS活性，直接导致了细胞增殖下降、衰老标志物增加及表皮萎缩。这证明了脂肪酸合成酶的活性降低并非伴随现象，而是驱动表皮衰老的因果因素。
利用Hotspot算法，研究从空间数据中鉴定出18个与皮肤结构高度匹配的基因模块，其中模块2特异地富集了皮脂腺的脂肪酸代谢基因。进一步通过SCENIC分析解析转录调控网络，研究团队锁定了AP-1家族转录因子c-FOS。
值得注意的是，Stereo-seq检测到衰老表皮中c-FOS的表达量下降幅度高达91.99%，远高于此前scRNA-seq检测的20.18%。这一差异表明，scRNA-seq的组织解离过程会诱导应激相关基因c-FOS的表达，而Stereo-seq的原位检测特性避免了这一偏差，首次精准揭示了c-FOS的显著沉默是人类表皮衰老的核心转录特征。
利用 SCENIC 分析解析人类皮肤转录调控网络的时空动态变化
这项研究的价值，不仅在于绘制了人类眼睑皮肤衰老的空间转录组图谱，更在于将组织结构、空间分子程序与功能验证连接起来，构建了从“分子表达”到“空间定位”再到“功能机制”的研究路径。通过Stereo-seq，研究人员得以在保留组织空间信息的基础上，进一步解析不同皮肤结构中的衰老相关分子变化，为理解复杂组织中的皮肤衰老提供了新的研究视角。
从机制与应用层面看，研究发现的FASN/FDPS脂肪酸合成通路以及c-FOS等分子变化，为进一步探索皮肤衰老的干预机制和潜在抗衰靶点提供了新的方向。
当然，本研究样本量较小，且样本均来自女性眼睑皮肤，相关发现能否推广至更大规模人群以及其他皮肤区域，仍有待进一步验证。未来，随着空间组学技术的发展以及更多年龄、性别和皮肤部位样本的积累，有望进一步解析皮肤衰老过程中不同组织区域的分子变化及其相互作用。
对于皮肤科学而言，空间组学正在帮助研究者从“看见哪些基因发生变化”，进一步走向“看见这些变化发生在哪里”，并探索这些空间分子变化如何与衰老机制及潜在干预靶点相联系。
从“看见变化”，到“看见变化发生在哪里”，再到“寻找可以干预的分子变化”，空间组学正在为皮肤衰老研究打开新的窗口。
