阴茎鳞状细胞癌（PSCC）虽罕见，却因发现晚、易复发、治疗选择有限，成为患者的重大临床挑战。我们知道HPV感染是元凶之一，但为何同样患癌，不同患者对治疗的反应差异巨大？传统的检测方法如同“盲人摸象”，难以看清肿瘤内部复杂的“微观世界”和“细胞社会”。

2025年6月5日，哈尔滨医科大学肿瘤医院联合华大生命科学研究院等多家机构在Advanced Science期刊发表研究成果。研究团队采用单核RNA测序(snRNA-seq)和超高分辨率空间转录组(Stereo-seq)技术，构建了阴茎鳞状细胞癌（PSCC）的首个多组学空间图谱。该整合分析方法不仅识别了细胞类型，更关键的是保留了细胞在原位组织中的空间位置信息，从而能够系统解析肿瘤分化轨迹、细胞异质性及其与微环境的相互作用机制。

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图1. 阴茎癌综合单细胞及空间转录组图谱

 研究速览

核心技术： 单核RNA测序（snRNA-seq）、空间转录组（Stereo-seq）

研究对象：阴茎鳞状细胞癌(PSCC)及其肿瘤微环境

样本规模：6例PSCC患者（包括2例HPV阳性与4例HPV阴性）的肿瘤组织、癌旁正常组织及间质区域

关键研究发现

01. 癌细胞“劫持”正常发育程序 

研究发现，PSCC肿瘤细胞呈现出一种高度有序但异常的分化模式——它们精确地“模仿”了正常阴茎上皮从基底层向角质层的分化路径，却最终走向恶性增殖。值得注意的是，这一分化程序独立于HPV感染状态，提示肿瘤内部存在一种固有的、不依赖于病毒的恶性演化机制。研究人员鉴定出三个关键的肿瘤细胞亚群：Tum_1（基底层样）、Tum_2（棘层样）和Tum_3（角质层样）。尽管它们表面上遵循正常分化层级，但其基因表达谱与功能特征已发生显著偏离，揭示了一个保守但被扭曲的发育程序在肿瘤发生中扮演着关键角色。

图2. 正常上皮细胞与肿瘤细胞的分化鉴别

02. 肿瘤侵袭的“先锋”——高恶性亚型Tum_1

Tum_1亚型被确认为驱动肿瘤侵袭的关键细胞群体。该亚型在空间分布上具有显著特征，特异性富集于肿瘤-正常组织交界区及间质边缘，呈现典型的基底细胞样表型并具有高干性特征。在分子层面，Tum_1细胞通过高表达ITGA6/ITGB4整合素复合物及LAMC2（层粘连蛋白γ2链），激活层粘连蛋白-整合素（laminin-integrin）信号通路，从而显著增强其侵袭能力。尤为重要的是，LAMC2在多种鳞状细胞癌中均被证实与患者预后不良密切相关，这使其成为一个极具临床潜力的生物标志物和潜在治疗靶点。

图3. 层粘连蛋白-332的两种来源促进肿瘤基底干细胞样细胞的侵袭

03. HPV阳性肿瘤塑造免疫抑制微环境

研究揭示了HPV阳性肿瘤具有塑造高度免疫抑制微环境的独特能力。在HPV阳性肿瘤组织中，浸润的T细胞表现出功能受抑制状态：其共刺激信号显著下调，而抑制性免疫检查点分子表达上调。同时，肿瘤相关巨噬细胞也极化为抗炎/免疫抑制表型，进一步强化了局部的免疫抑制状态。这种精心构筑的免疫微环境为肿瘤细胞提供了“免疫逃逸保护伞”，同时也从机制上解释了为何HPV阳性患者可能对免疫检查点抑制剂治疗更为敏感，为精准免疫治疗提供了重要的分子依据。

图4. HPV感染可调节肿瘤免疫微环境，影响预后及免疫治疗效果

发文启示

空间组学技术 Stereo-seq 推动肿瘤研究范式革新：Stereo-seq空间组学技术凭借其高通量、高分辨率的特性，正在推动肿瘤研究范式的深刻变革。该技术通过整合单细胞与空间转录组数据，实现了从单纯的细胞类型识别，到“细胞类型-空间定位”双维度解析的跨越。基于DNA纳米球原位捕获原理，Stereo-seq能同步获得全转录组表达信息和细胞的空间位置信息，将细胞精准“映射”回原始组织环境，从而解析关键恶性亚型的空间分布特征及其对微环境的塑造作用。这种整合方法突破了传统静态分析的局限，为在空间背景下深入研究肿瘤发生机制和开发靶向治疗策略，提供了全新的视角和坚实的科学基础。

结语

本研究通过整合单细胞转录组与空间转录组数据，系统揭示了阴茎鳞状细胞癌的肿瘤细胞分化轨迹、微环境组成特征以及HPV感染对免疫微环境的特异性调节作用。该策略的核心优势在于能够同时从细胞类型和空间位置两个维度解析肿瘤的生物学行为，为深入理解肿瘤发生发展的空间调控机制提供了关键证据，并为后续靶向干预策略的开发奠定了科学基础。

本研究由哈尔滨医科大学肿瘤医院的宋洪戬、佟智超、赵禹博，与北京华大生命科学研究院谢归香助理研究员、樊逢朴作为共同第一作者完成。北京华大生命科学研究院邓子卿研究员，以及哈尔滨医科大学肿瘤医院的王子琦教授、王迪教授和徐万海教授为论文的共同通讯作者。

（本研究使用的Stereo-seq测序芯片为时空转录组FF V1.3）