血脑屏障，作为中枢神经系统的“保护盾”，由血管内皮细胞、周细胞、神经细胞等构成复杂的“神经血管单元”，严密调控物质进出大脑，其功能异常与阿尔茨海默病、脑肿瘤等多种神经系统疾病密切相关。然而，人类血脑屏障在胚胎期如何启动建立、时空动态变化规律及细胞间互作机制，长期以来都是未解之谜。
2026年3月23日，中国科学院动物研究所等团队在 Cell Stem Cell 期刊发表研究成果。该研究整合了单细胞RNA测序（scRNA-seq）与时空组学技术，其中时空组学部分采用华大智造的Stereo-seq捕获芯片（最大尺寸可达3 cm×4 cm）并结合华大智造T系列测序仪进行测序，首次构建了人类胚胎大脑皮层从孕6周到21周的血脑屏障高精度时空发育图谱。
该研究不仅锁定了屏障功能启动的关键时间点，更揭示了神经细胞调控血脑屏障形成的核心机制，为相关疾病治疗提供了全新靶点。
研究对象：人类大脑皮层血脑屏障（BBB）从妊娠第6周至第21周的时空发育过程；
核心技术：整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、时空组学（Stereo-seq）等前沿技术；
样本设计：该研究共分析了来自11个人类胚胎的多个妊娠周（GW6、GW8、GW10、GW12、GW16、GW21）的脑皮层等组织样本。
研究发现，人类大脑血管化始于孕6周，但此时的内皮细胞仅处于早期或丛状状态，尚未表达血脑屏障特异性转运蛋白。直到孕8周，屏障相关转运蛋白（如MFSD2A）和紧密连接蛋白（如CLDN5）表达急剧上调并持续稳定，标志着血脑屏障功能性转录特征正式启动，这一发现为理解胚胎脑发育关键窗口期提供了重要依据。
图1. 血脑屏障发育过程中血管内皮细胞亚群中血脑屏障相关基因的表达变化
2. 核心机制：神经细胞通过CDH2信号诱导屏障形成
空间分析显示，血管内皮细胞始终被神经祖细胞和神经元紧密环绕。进一步研究证实，神经细胞与内皮细胞通过CDH2蛋白相互作用，激活内皮细胞内β-catenin信号通路，进而促进屏障相关基因表达。体外实验验证，敲低神经细胞中的CDH2后，内皮细胞的屏障特性显著减弱，明确了CDH2-β-catenin轴在神经细胞诱导血脑屏障形成中的核心作用。
图2. 神经细胞参与血脑屏障特异性转运蛋白的表达
3. 重要角色：神经祖细胞通过PDGFD促进周细胞增殖
周细胞是维持血脑屏障完整性的关键细胞，研究发现其增殖高度富集于神经祖细胞所在的大脑皮层生发区。机制上，神经祖细胞分泌的PDGFD与周细胞表面的PDGFRB结合，直接促进周细胞增殖。体内外实验均证实，干扰这一信号轴会显著影响周细胞数量，揭示了神经祖细胞在血脑屏障构建中的双重作用。
图3. 神经祖细胞促进周细胞增殖
血脑屏障成熟依赖细胞间协同，研究发现孕8周后，内皮细胞通过PDGFB、DLL4等信号招募周细胞，而周细胞则通过TGFB、ANGPT2等信号反馈促进内皮细胞屏障功能成熟。更有趣的是，这种互作存在区域异质性，神经元富集区的信号强度显著高于神经祖细胞富集区，提示局部微环境对屏障成熟的精细调控。
图4. 血管内皮细胞与周细胞之间的相互作用
跨物种比较显示，人类孕8-21周与小鼠胚胎期13.5天至出生后2天的内皮细胞亚群、分子特征及发育轨迹高度相似，证实血脑屏障发育机制在进化上相对保守。但也存在物种特异性差异，如胰岛素受体INSR在人脑内皮细胞中高表达，可能反映了不同物种大脑能量代谢调控的进化适应。
图5. 血管内皮细胞的血脑屏障发育在人类与小鼠中具有近似保守性
通过跨物种筛选，团队发现组蛋白变体H2A.Z.1在早期内皮细胞中高度富集。内皮细胞特异性敲除H2A.Z.1的小鼠出现大脑皮层血管生成减少、血脑屏障渗漏等表型，屏障相关转运蛋白表达显著下降。机制上，H2A.Z.1与β-catenin相互作用，共同结合到靶基因启动子区域调控转录，揭示了表观遗传在血脑屏障发育中的关键作用。
图6. H2A.Z.1 调控血脑屏障发育
这项研究不仅绘制出人类血脑屏障发育的精细分子蓝图，更为临床干预血脑屏障相关神经系统疾病提供了全新方向——通过调控CDH2、PDGFD、H2A.Z.1等关键分子及相关通路，有望实现受损血脑屏障的修复与重塑，为阿尔茨海默病、脑肿瘤等疾病的治疗与药物递送带来新希望。
时空组学技术作为生命科学研究的革命性工具，突破了传统组学无法实现细胞与组织水平精准定位的局限，通过整合单细胞RNA测序与空间转录组技术，可实现细胞类型、分子特征与空间坐标的精准关联，助力研究者捕捉复杂生命过程的时空动态、解锁难以破解的分子机制与细胞互作规律，为高水平科研成果产出提供关键技术支撑。
这也为从事器官发育、疾病机制等相关研究的学者提供了重要借鉴——依托前沿时空组学技术，聚焦未被攻克的科学难题，可有效提升研究的创新性与系统性，助力研究成果向顶刊突破，同时为相关领域研究范式的创新奠定坚实基础。
