我们对肾上腺的很多认识，都是从小鼠身上得来的。但这一次，人类样本给出了不一样的答案。经典模型认为，新的皮质细胞像一条由外向内运行的“传送带”，从外层产生，再逐步向内迁移。单细胞与空间转录组图谱却显示，人类肾上腺皮质的更新可能不只走这一条路：包膜、血管周围和皮质内部，都出现了可能参与皮质更新的细胞线索。换句话说，经典模型没有被推翻，但需要补上一块“人类版本”的拼图。

2026年9月8日，Nature Genetics在线发表了这项研究。研究团队整合单细胞转录组与多种空间转录组技术，构建了人类与小鼠肾上腺的单细胞及高分辨率空间转录组图谱。其中，华大智造时空组学技术Stereo-seq用于绘制人类肾上腺高分辨率空间转录组图谱，文库使用华大智造T系列测序平台完成测序。

借助这些空间数据，研究人员能够观察不同细胞状态位于皮质的什么位置，以及与潜在更新路径相关的细胞分布在哪里。跨物种比较进一步揭示了人类与小鼠在类固醇生成细胞状态和皮质更新方式上的差异，并拓展了经典向心性更新模型。

多技术证据链连接细胞状态与空间位置

研究首先利用单细胞转录组识别细胞类型、细胞状态和潜在过渡状态，再通过Stereo-seq及其他空间转录组技术将这些状态映射回组织。免疫荧光和RNAscope用于验证关键标记物；一例嵌合染色体改变（mCA）克隆分析用于判断部分细胞是否共享克隆身份；计算轨迹用于提出可能的转变方向。各类证据相互补充，但空间共定位和计算轨迹都不能替代人类谱系追踪。

在人类样本中，单细胞转录组覆盖11名供体（5女、6男，18—73岁），补充空间转录组分析覆盖4名供体（2女、2男，19—62岁），Stereo-seq覆盖3名供体（13—41岁），不同技术所用供体并非完全相同。小鼠样本用于单细胞转录组分析，并结合高分辨率空间数据解析组织结构。

研究团队使用Stereo-seq对3名人类供体的肾上腺组织开展高分辨率空间转录组分析。组织切片经细胞分割并结合单细胞参考数据进行注释，在细胞级别重建皮质区带及细胞状态的空间分布。Stereo-seq文库按照文章方法使用华大智造T系列测序平台完成测序。

研究还利用一名64岁女性供体自然发生的mCA作为克隆标记。血管平滑肌细胞、球状带细胞和束状带细胞共享异常克隆身份，为血管平滑肌细胞与类固醇生成细胞之间可能存在谱系联系提供旁证。但该结果来自单一特殊病例，既不能确定细胞转变方向，也不能直接代表健康成人普遍的更新机制。

球状带中的年龄和性别相关细胞状态

研究将人类球状带相关细胞分为6类具有不同基因表达特征的亚群。其中，HSD3B2高表达细胞状态同时表达CYP21A2、CYP17A1和CYP11B1等皮质醇合成相关酶，但缺乏典型的醛固酮合成标记CYP11B2。转录组、空间定位和组织学证据支持其可能具备在球状带内直接合成皮质醇的酶表达基础；该状态还呈现年龄相关变化。不过，研究尚未通过非固定组织、类器官或激素测定验证其实际皮质醇生成与分泌功能。

借助Stereo-seq，研究进一步重建不同细胞状态在肾上腺皮质中的位置。部分状态集中于外层球状带，部分状态向更深层区域扩展；HSD3B2高表达状态在较年长供体中呈现更大的包膜下分布范围。这些结果说明，人类球状带并不是功能和空间上均一的细胞层。

研究还观察到性别相关的胆固醇代谢差异：CHOL-ZG/ZF细胞群在男性样本中相对富集，CHOL-ZR细胞群在女性样本中相对富集；基于转录组推断，男性球状带和束状带的胆固醇生物合成及胆固醇平衡活性较高，而网状带的性别差异未达到显著水平。这里的“胆固醇平衡”是基因表达模型推断值，并非直接测得的组织胆固醇含量。核心细胞亚群分析基于11名供体；其中，胆固醇平衡趋势还在274例GTEx肾上腺bulk RNA-seq数据中进行了延伸分析，但年龄和性别结论仍需更大的独立队列验证。

图1 | 人类肾上腺皮质细胞状态及其空间与性别差异

人类皮质更新可能不止一条路径

经典模型认为，新细胞主要从肾上腺外层向内补充。跨物种比较则提示，人类可能存在额外来源。小鼠具有WT1阳性包膜细胞直接参与皮质更新的特定路径；而在人类成人肾上腺中，这类细胞几乎缺失。人类数据提出了另一条WT1阴性包膜细胞向球状带过渡的候选路径，以及ACTA2和RGS5阳性血管平滑肌细胞经中间状态向类固醇生成细胞过渡的可能性。mCA克隆分析支持部分细胞共享克隆身份，但不能确定转变方向或过程。

另一项关键差异是增殖细胞的位置。小鼠相关增殖性皮质细胞主要集中于外层球状带，而人类NR5A1⁺EZH2⁺增殖性细胞散布在皮质多个区域；Stereo-seq与免疫荧光共同支持这一空间分布。该结果支持人类可能存在皮质内部、区带特异的局部补充方式，作为向心性更新的补充，但仍不能单独证明真实细胞谱系。人类相关增殖细胞中的SHH和WNT4表达水平也低于小鼠，提示两物种可能采用不同的更新调控方式；但该差异也可能受到器官尺度和组织更新速度不同的影响。

图2 | 人类肾上腺皮质潜在细胞更新路径

跨物种比较明确小鼠模型的适用边界

人类肾上腺具有参与雄激素前体生成的网状带，而小鼠缺乏与之对应的典型区带。人类增殖性皮质细胞分散于多个区带，小鼠则主要集中于外层球状带；人类数据还提示血管平滑肌细胞相关过渡状态，小鼠则具有更明确的WT1阳性包膜细胞路径。与此同时，两者仍保留部分共同的醛固酮生成细胞状态和类固醇生成机制。因此，小鼠模型仍然重要，但研究者在解释人类激素合成和皮质更新时，需要区分保守机制与物种特异性。

Stereo-seq的空间贡献与研究边界

研究在经典向心性模型基础上，提出一个整合WT1阴性包膜来源细胞、血管平滑肌细胞相关过渡状态和皮质内部增殖细胞的扩展模型。这个模型为认识人类肾上腺皮质更新提供了新的候选细胞来源，但目前仍是等待功能实验和人类组织模型验证的工作假设。

Stereo-seq在本研究中的主要贡献，是重建人类肾上腺皮质细胞状态的空间分布，显示NR5A1⁺EZH2⁺增殖细胞分散于多个皮质区域，并定位包膜、血管周围及皮质内部的候选过渡状态。空间共定位本身不能直接证明细胞谱系，但它为后续类器官、直接激素测量、人类组织功能验证和疾病样本研究提供了候选细胞状态与标记物。

参考文献：

Kastriti, M.E., Maksimov, D., Krupinova, J. et al. Human and mouse adrenal glands are characterized by species-specific steroidogenic states and tissue turnover. Nat Genet 58, 2270–2283 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02737-1

Peter V. Kharchenko（维也纳医科大学、哈佛医学院）和 Igor Adameyko（维也纳医科大学、卡罗琳斯卡医学院）等为论文共同通讯作者；Maria E. Kastriti（维也纳医科大学）等为共同第一作者。