下丘脑，这一深藏于大脑底部、仅占全脑体积0.3%的微小区域，却是调节睡眠、饮食、社交等基本生命活动的核心中枢。尽管科学界已在大脑皮层、小脑等区域的发育研究上取得进展，下丘脑仍如同一个幽深的微观宇宙，其复杂的细胞类型构成、神经分化轨迹及功能特化机制等根本性问题，仍有待深入探索。

2025年4月8日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰课题组与华大生命科学研究院刘龙奇研究员团队合作，在Developmental Cell期刊上发表了最新研究成果。该研究整合了单细胞转录组测序（scRNA-seq）、单核转录组测序（snRNA-seq）与空间转录组测序（Stereo-seq）技术，系统比较了小鼠、猕猴和人类下丘脑的发育过程，从区域模式建立、神经谱系发生到神经元演化特征等多个维度，揭示了哺乳动物下丘脑发育的保守编程规律与物种特有的进化方式。

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研究速览

核心技术：单细胞/单核转录组测序（sc/snRNA-seq）、空间转录组测序（Stereo-seq）

研究对象：人类、猕猴及小鼠的下丘脑组织

样本规模：涵盖人类胚胎5至24孕周的9个时间点、猕猴胚胎3个关键发育期，以及小鼠13个发育时间点的下丘脑样本

关键研究发现

01. 神经发育的“保守设计”：大脑区域划分与细胞分化规律

在发育早期，下丘脑沿前-后和背-腹轴被精确划分为多个“祖细胞域”，可视为大脑发育初期的功能分区蓝图。研究表明，划分这些区域所依赖的“分子工具箱”——包括FOX转录因子家族及WNT、SHH、FGF等关键信号通路——在人类与小鼠之间高度相似。团队还开发了新算法以追踪细胞的谱系关系，清晰揭示了不同分区如何逐步分化形成各类神经元，并识别出调控此过程的核心转录因子。

图1. 神经元亚型的转录保守性和创新性

02. 从干细胞到46种神经元：谱系分化路径清晰呈现

通过整合单细胞数据和空间转录组信息，该研究重构出下丘脑神经发育的完整路径：从放射状胶质细胞（RGC）到中间祖细胞（IPC），最终分化出46种不同神经亚型。研究发现T区和M区细胞表现出明显的定向分化趋势，并识别出如TBX3、BARHL1等调控亚型分化的关键因子。

03. 人类神经元的四大“进化特色”

这项研究还揭示了人类下丘脑神经元在进化中形成的四个显著特征：

出现人类特有的神经元类型：ONECUT1⁺/LHX1⁺神经元，这类细胞在小鼠中几乎不存在，可能参与人类特有的神经迁移或连接过程。

更强的神经调节能力：人类在突触蛋白、轴突导向分子（如SEMA、EFNB）等表达水平更高，暗示更精细的神经调控和可塑性。

神经内分泌细胞分布发生变化：调控生殖与生长的关键神经内分泌细胞（如GnRH和GHRH神经元）在人类下丘脑中分布更为广泛，提示其发育起源或迁移机制可能存在物种差异。

神经信号耦合模式重塑：人类多巴胺神经元更常与谷氨酸共表达，同时特定表达血管加压素（AVP）的亚型数量增加。这种神经递质-神经肽的“组合变化”，可能和行为复杂性的进化有关。

图2. 神经元分布和信号转导的物种特异性差异

发文启示

Stereo-seq如何助力脑科学研究？

空间转录组技术，特别是Stereo-seq，通过同步获取基因表达与细胞原位空间信息，为解析复杂脑区的细胞架构与发育动态提供了革命性工具。其基于DNA纳米球的原位捕获策略，兼具超大视野与超高分辨率优势，极其适用于哺乳动物大脑这类高度异质的组织。本研究利用Stereo-seq构建了人类与小鼠下丘脑发育的高精度空间细胞图谱，不仅验证了神经谱系分化的保守性框架，更关键的是发现了人类特有的神经元类型、递质共表达模式及空间分布规律，从分子层面挑战了“下丘脑高度保守”的传统观点。这一突破彰显了Stereo-seq在解码脑区演化机制中的核心价值——它将进化生物学从宏观结构比较，推进至细胞与分子层面的动态解析，为理解人类大脑独特性和相关神经疾病机制提供了全新范式。

结语

该研究系统揭示了哺乳动物下丘脑发育的保守性机制与人类特有的适应性演化特征。研究所建立的公开数据库（hypoatlas.org）为神经发育与进化研究提供了宝贵资源。所发现的人类下丘脑独特分子特征，可能与其高级认知功能和社会行为调控相关，为深入理解精神疾病、代谢障碍等神经发育相关疾病的物种差异性提供了全新的分子基础和理论视角。

中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员与华大生命科学研究院刘龙奇研究员为本文的共同通讯作者。中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生陈振华、张宇虹、孙雪莲，北京华大生命科学研究院潘涛涛、高美茜，以及重庆医科大学附属第三医院王奔为论文的共同第一作者。

（本研究使用的Stereo-seq测序芯片为时空转录组FF V1.3）