人类的生命起始于一个受精卵，并在短短几周内，从一个细胞团分化出心脏、大脑、肝脏等复杂器官。这个过程一旦出错，可能导致先天性心脏病、神经管缺陷等终身疾病。然而，由于伦理限制和样本稀缺，科学家们对人胚胎早期（孕4-8周）器官发生的精细过程知之甚少。
2026年5月28日，复旦大学附属妇产科医院、华大生命科学研究院牵头建设的基因组多维解析技术全国重点实验室、浙江大学医学院等团队联合，在Nature发布了一项突破性成果。研究团队依托华大智造时空组学技术Stereo-seq、单细胞建库平台DNBelab C4和DNBSEQ T 系列测序仪，成功构建了覆盖人类原肠胚后关键发育时期（CS12-CS23）的“全胚胎”时空转录组图谱。
这一成果不仅系统性揭示了50个器官和198个亚结构的发育调控网络，还发现了心脏起搏细胞、大脑神经发生等关键过程中全新的调控基因，为理解先天性疾病的起源提供了前所未有的分子视角。
技术突破！Stereo-seq助力解锁人类胚胎发育的“时空密码”
人类早期器官发生是细胞在时间和空间上精密编排的过程。过去的研究多依赖于单细胞测序，虽然能揭示细胞类型，但缺失了细胞在胚胎中的原始空间位置信息，难以理解器官如何“构建”。
该研究的突破性在于使用了华大智造时空组学技术Stereo-seq，该技术具有单细胞水平的分辨率，并配备了可覆盖整张切片的大视野芯片。研究团队利用 Stereo-seq 对 Carnegie 阶段 12（CS12）到 CS23 进行连续分析，成功捕获了细胞在胚胎内的空间分布及全转录组信息。
这种单细胞级的空间分辨率，使科学家能够以前所未有的精度，类似于查看“导航地图”，观察基因如何在发育中的心脏、大脑、肝脏等器官中表达与沉默。
研究聚焦于心脏早期发育，特别是心脏传导系统的起源。利用Stereo-seq的高空间分辨率，研究团队在CS17阶段的胚胎心脏中精确定位了窦房结。通过空间基因模块分析，除了已知的SHOX2、VSNL1基因，还鉴定出KIAA1324L和RORA在窦房结区域特异性高表达。
通过在斑马鱼中敲除这些基因的同源基因，证实它们对起搏细胞发育和心率至关重要，敲除后心率显著下降且起搏细胞数量减少。这一发现不仅验证了现有知识，为心脏起搏提供了新的调控见解和潜在靶点。
人类发达大脑皮层离不开精密神经网络，抑制性神经元作为关键调控细胞，其标记物在受精后4周（CS12-13）即已出现，早于以往认知。研究进一步发现，HMGA2基因通过调控放射状胶质细胞维持其干性，并抑制神经元过早成熟，确保大脑皮层构建所需的细胞储备。HMGA2在人脑中呈现特有的空间表达模式，这可能部分解释了人类大脑皮层远大于小鼠的分子基础。
此外，HMGA2的下游靶基因网络与智力发育迟滞等疾病显著相关，为相关发病机制提供了新的分子线索。
图2. HMGA2 是调控人类大脑皮层发育的关键分子开关
人体器官的精准分化是胚胎发育的核心环节。研究团队详细解析了眼与肾脏的细胞谱系分化过程：
在眼发育中，视网膜祖细胞分化为黑色素细胞（支持保护感光结构）和神经源性细胞（参与视觉信号处理），MITF、ISL1和KLF7等转录因子的调控活性呈现精确的时空交替，分别驱动视网膜色素层与神经节细胞的分化，为先天性眼发育畸形提供了细胞层面的病因依据。
在肾脏发育中，研究重建了肾单位祖细胞的三维分化轨迹，揭示了其逐步分化为间质细胞、足细胞及近/远端小管的过程，并发现HNF1B和MAFB等关键调控因子在不同肾脏亚结构中活性与分布存在显著差异。这表明器官发生是一场高度有序、空间特异的基因调控接力赛。
04 提示“胚胎发育-先天疾病”关联机制
基于该时空转录组图谱，研究团队系统揭示了多项与疾病机制相关的关键发现：他们描绘了多种病毒受体基因的空间表达模式，提示胚胎早期感染的易感时期与对应器官；通过将1,740个已知致病基因映射到图谱中，清晰呈现了先天性白内障、心肌病、智力障碍等11类主要疾病对应的易感器官与发育时期；并且发现ARG1和CCBE1等基因在人类与小鼠间的时空表达存在显著差异，强调了人类特异性发育参考的重要性。
图4. 系统描绘多种发育疾病基因的胚胎空间表达特征
此外，团队还构建了全胚胎等位基因不平衡表达图谱，鉴定出452个相关基因，拓展了对基因印记表达与发育疾病关系的认识。
研究总结
基于单细胞与时空组学技术，本研究攻克了人类胚胎早期器官发生研究难以精细空间定位的难题，系统解析了50个器官与198个亚结构的发育调控网络，首次实现了从分子、细胞到器官，乃至跨物种与亲本等位基因调控的全层级发育理论框架。该图谱不仅揭示了心脏与大脑发育中此前未知的基因功能，还精准定位了病毒受体与疾病易感器官的时空表达模式，为先天性出生缺陷的早期筛查、病因分析及胎儿组织工程提供了精准的“人类疾病导航图”与标准参照蓝图。目前，相关交互式数据已公开至数据库HESTA（https://db.genomics.cn/hesta/）。
值得关注的是，本研究再次展现了华大智造时空组学技术Stereo-seq在大尺度、高分辨率生命图谱解析中的核心优势。近年来，该技术已被成功应用于胚胎发育、生命演化、脑科学、疾病病理、植物研究等多个领域，研究成果相继发表于Cell、Science 与Nature。随着时空组学进入从图谱构建迈向机制解析的新阶段，Stereo-seq正逐步成为解析复杂生命过程、推动发育生物学与精准医学研究的重要基础技术平台。
复旦大学附属妇产科医院潘洁雪副教授、基因组多维解析技术全国重点实验室李月娇博士、浙江大学附属妇产科医院林忠亮博士、基因组多维解析技术全国重点实验室兰青博士和张颖博士、上海交通大学陈慧汐博士、复旦大学附属妇产科医院博士研究生隋盛威、基因组多维解析技术全国重点实验室翟曼硕士、复旦大学附属妇产科医院博士研究生张杲琛为论文共同第一作者。
中国科学院黄荷凤院士、基因组多维解析技术全国重点实验室徐讯研究员，复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授、基因组多维解析技术全国重点实验室高雅副研究员、复旦大学附属妇产科医院杨红波研究员、华大基因赵立见研究员为论文共同通讯作者。本研究严格遵循相关伦理规范。
