人类的主动脉，如同身体里最坚韧的“输油管道”，日夜承受着心脏泵血带来的巨大压力。一旦这根管道发生撕裂——也就是主动脉夹层（Aortic Dissection, AD）——血液便会冲入血管壁中层，形成致命的“假腔”，随时可能引发大破裂。这，是心血管领域最为凶险的高危预警信号之一。
过去，我们对主动脉夹层的发病机制了解十分有限。虽然单细胞测序技术已能识别部分异常细胞状态，但由于缺乏大样本数据与空间信息的整合分析，我们始终无法全面、系统地揭示这一疾病的病理过程。
近日，国际知名期刊 Advanced Science 在线发表前沿成果。研究人员构建了迄今为止最大规模的人类胸主动脉单细胞图谱（包含110个样本，767,018个细胞）。该研究在单细胞层面采用华大智造单细胞RNA测序（DNBelab C系列3’RNA测序）平台进行细胞捕获和建库，在空间层面创新性地结合了华大智造时空组学技术 Stereo-seq（基于DNBSEQ T系列测序平台），精准定位了导致血管壁崩塌的关键细胞起源区域和分子调控网络。
该研究首次揭示了一个由ENO1驱动的代谢-免疫恶性循环轴：血管平滑肌细胞在缺氧下“黑化”，并通过MIF信号招募巨噬细胞，共同降解血管弹性纤维。这一发现为主动脉夹层的治疗提供了全新的干预靶点。
技术突破！Stereo-seq让异常重构的血管结构无处遁形
人类主动脉壁是精密的“三明治”结构（内膜、中膜、外膜），各层细胞构成与功能不同。普通单细胞测序能“拆开”细胞，却无法揭示它们在血管中的原本“住址”和“邻居”。
本研究的突破在于：团队利用Stereo-seq技术，将解析出的细胞类型精准“映射”回主动脉壁的原始位置。通过计算“空间熵”，研究人员发现，在主动脉夹层患者的组织切片上，不同细胞类型的分布显著偏离正常有序状态，空间熵显著升高——原本规整的细胞分布模式被打破，且这种分布异常程度与病理损伤严重程度完美吻合。更关键的是，Stereo-seq帮研究者看清了疾病核心细胞（如成纤维细胞和血管平滑肌细胞）的“朋友圈”。
图1. 疾病状态下主动脉成纤维细胞的异质性
成纤维细胞的弹性功能异常：弹性纤维的锅，胶原蛋白不背
主动脉夹层常伴随血管壁基质降解。传统观点认为胶原蛋白和弹性纤维均被破坏，但本研究通过整合单细胞和空间转录组数据发现，一个特异性成纤维细胞亚群——Fibro_C1_FBN1+——在维持主动脉弹性中起关键作用。该亚群高表达弹性纤维相关基因（FBN1、MFAP5、LOX），在主动脉夹层患者中数量显著减少且随年龄增长而下降。相比之下，胶原蛋白合成基本正常。这说明基质降解主要源于弹性纤维“生产”能力下降，导致血管壁失去弹性、僵硬脆弱，更易撕裂。
血管平滑肌细胞表型异常转变：ENO1点燃的代谢风暴
血管平滑肌细胞（vSMCs）是主动脉中膜的主要细胞，负责维持血管张力和结构。研究发现，在主动脉夹层（AD）中，vSMCs发生了“表型转换”：一个名为SMC_C1_CP+的亚群显著扩张，这群细胞不再专注于收缩，而是在缺氧诱导下，由糖酵解酶ENO1驱动代谢重编程，转向合成和分泌表型，表达更多合成标记物（如OPN、MMP9），并上调MIF，从而促进巨噬细胞聚集和炎症，加剧血管壁破坏。
图2. 疾病状态下血管平滑肌细胞（vSMCs）的异质性
血管平滑肌细胞（vSMCs）“黑化”只是第一步。更致命的是，这些病态vSMCs会大量分泌MIF信号分子。研究系统分析细胞间配体-受体相互作用，确认病态vSMCs是MIF的主要来源。借助Stereo-seq空间转录组技术，研究进一步发现，高表达MIF的vSMCs与巨噬细胞在患者血管壁上紧密相邻。被MIF吸引的巨噬细胞不仅无法迁移离开，还被极化为促炎的M1型，并大量分泌MMPs，最终降解血管弹力纤维和细胞外基质。这就形成了一个完整恶性循环：vSMC黑化→分泌MIF→招募并极化巨噬细胞→破坏基质→血管崩塌。体外和动物实验证实，敲低ENO1或阻断MIF信号，都能显著打断这一循环，减缓主动脉夹层进展。
图3. 非免疫细胞通过MIF-ENO1轴影响巨噬细胞的炎症和迁移表型
这项研究不仅揭示了主动脉夹层的发病机制，还通过Drug2Cell药物预测模型提出了新治疗策略。ENO1和MIF被确定为极具潜力的治疗靶点——靶向ENO1的代谢重编程或阻断MIF与其受体结合，有望从根源上阻断疾病进展。此外，研究还发现了“老药新用”的潜力：经典抗纤溶剂氨基己酸可能通过抑制纤溶酶系统保护血管基质，降糖药罗格列酮（PPARγ激动剂）和降压药赖诺普利（ACE抑制剂）也被预测可通过抑制巨噬细胞炎性活化来保护血管。
这项研究首次构建了规模最大的人类主动脉细胞图谱，并借助Stereo-seq空间转录组技术，明确由代谢与免疫异常介导的关键病变区域。研究揭示：主动脉夹层不仅是物理撕裂，同时由细胞代谢紊乱、免疫应答异常共同促成。其中，ENO1能够调控相关代谢通路变化，MIF参与下游炎症信号传导，巨噬细胞参与后续局部组织损伤进程。阻断ENO1-MIF信号轴，为药物治疗主动脉夹层开辟了新路径。
研究也指出，当前动物模型存在局限，未来需在更贴近人类慢性病程的遗传模型中进一步验证。但无论如何，这项研究为全球数以百万计的主动脉夹层高危人群，带来了前所未有的希望。
