在众多导致女性不孕的病因中，卵巢子宫内膜异位症（OE） 是一个隐匿而顽固的难题。即便借助辅助生殖技术，这些患者的获卵数与胚胎质量也往往不尽如人意。长久以来，临床观察提示，由经血逆流引发的局部“铁过载”可能是幕后黑手，但它如何在微观的细胞世界中作恶，却一直是个黑箱。
2025年7月22日，我国研究人员在Advanced Science上发表了一项研究成果，揭示了卵泡液中的铁过载是损害卵母细胞质量的一个关键因素。研究人员通过单细胞测序技术scRNA-seq绘制了卵巢子宫内膜异位症（OE）患者卵泡液的细胞图谱，发现铁代谢紊乱会引发颗粒细胞和巨噬细胞衰老，并破坏细胞间的正常通讯。
研究人员进一步利用时空组学技术Stereo-seq对铁过载的小鼠模型进行分析，不仅确认了上述衰老特征在不同物种中保守存在，还发现卵泡内的WNT信号通路活动被显著抑制，而包裹卵子的卵丘颗粒细胞则发生了明显的代谢重编程。
研究对象：卵巢子宫内膜异位症相关不孕症（OEI）患者、铁过载小鼠模型及人类衰老卵巢组织；
核心技术：单细胞转录组测序（scRNA-seq）、时空组学技术（Stereo-seq）及公共数据库（Smart-seq 2卵母细胞数据与人类卵巢衰老数据）；
样本规模：临床样本（924例IVF/ICSI患者及46例卵泡液）、动物模型（铁过载诱导的雌性小鼠）和细胞系（KGN人颗粒细胞）。
全球首张OEI卵泡液单细胞全景图谱
研究首次绘制了卵巢子宫内膜异位症相关不孕症（OEI）患者排卵前微环境单细胞图谱，鉴定出7种细胞类型，包括3个功能特异的颗粒细胞亚群。其中，卵巢子宫内膜异位症相关不孕症（OEI）组中关键的Granulosa1细胞（卵丘样，促卵泡发育）显著减少，为理解卵泡微环境异常提供了细胞基础。
图1 OEI患者卵泡液中的单细胞景观
研究揭示，在卵巢子宫内膜异位症相关不孕症（OEI）患者中，其卵泡液存在铁过载现象，这不仅与获卵数减少相关，更会打破卵泡微环境的稳态。铁过载直接诱发颗粒细胞衰老，并导致卵丘颗粒细胞发生代谢重编程，表现为糖酵解增强、三羧酸循环减弱等重要能量代谢途径失衡。
同时，细胞间的正常通讯被破坏，如WNT信号通路受到抑制，而类固醇激素合成增加。这些在细胞和分子层面的多重紊乱，共同损害了卵母细胞的发育成熟微环境，最终导致不孕 。
图2 OEI患者卵泡液中 Granulosa1 的代谢重编程
Stereo-seq空间定位揭示"卵泡-黄体-间质"差异损伤模式
依托华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq的超高分辨率优势，研究团队在铁过载小鼠卵巢中实现了细胞级别的空间定位分析。研究发现铁过载导致颗粒细胞减少而间质细胞增加，伴随卵巢纤维化；Ftl1及铁沉积信号在黄体化颗粒细胞、平滑肌和纤维母细胞中最高。
Stereo-seq技术首次在单细胞空间尺度揭示：铁过载通过促纤维化和氧化应激双轴破坏卵巢微环境，不同细胞类型均出现铁代谢亢进、抗氧化失活、氧化损伤及泛素化应激。
跨物种验证揭示铁过载与卵巢衰老的共性机制
这项研究利用Stereo-seq等高分辨率技术分析发现，在铁过载的小鼠卵巢中，多种细胞类型普遍出现了衰老迹象，特别在卵母细胞中，铁过载扰乱了其正常的基因表达程序，触发了由DNA损伤、炎症反应到细胞衰老的连锁反应。这些发现系统地揭示了铁过载损害卵巢健康的细胞和分子路径，为开发针对性的干预方法提供了多方面的证据。
研究成功展示了多层次组学整合的强大力量。单细胞测序负责发现线索、鉴定关键细胞群，而时空组学技术Stereo-seq则负责在组织原位进行“现场指认”和“空间验证”，将转录组变化与具体的组织学结构完美对应。这种研究范式使得对复杂疾病机制的理解，从离散的细胞群体深化到了连续且具有空间关系的组织微环境层面。
本研究从临床问题出发，利用前沿组学技术深入机制探索，最终又回归到临床转化。研究揭示的铁过载诱导细胞衰老与代谢异常，为开发针对性的抗氧化、抗衰老疗法（如使用铁螯合剂）以改善OEI患者的卵母细胞质量提供了直接的理论依据和潜在的干预窗口。
